對痛與鎮痛傳統的解釋都涉及到神經元回路，近年來有不少學者對此觀念有不同的見解，提出了免疫鎮痛機制，其中較受關註的是免疫源性阿片物質介導的鎮痛作用。
1 外周阿片受體
1.1 分佈 阿片受體的三種類型( 、 和 )都表達於感覺神經元，位於背根神經節的胞體和初級感覺神經元的周圍末梢。Zhou等實驗表明預先給予辣椒素可消除 、 和 選擇性受體激動劑的鎮痛作用，而辣椒素是選擇性作用於初級傳入C纖維的神經毒素。阿片受體可能還位於交感節後神經元末梢，然而有證據不支持這一結論，在交感神經節未檢測到阿片受體mRNA 。免疫細胞中可檢測到阿片結合位點和阿片受體轉錄表達，然而，這對於疼痛傳遞的意義尚缺少研究。
1.2 炎癥時的變化 阿片受體在背根神經節合成，軸突運輸負責將其運送至神經末梢。Mousa等研究發現外周組織發生炎癥後神經纖維阿片受體的軸突運輸增強，神經纖維阿片受體密度在炎癥組織明顯增加。而且，原本未激活的神經元阿片受體可因炎癥組織特定的條件(如pH值降低)而被激活。炎癥可破壞在正常情況下起高分子量或親水物質(如肽類)彌散屏障作用的神經束膜。此外，炎癥組織初級傳入神經末梢數量增加(長芽)。總之，阿片樣物質在炎癥組織中更易與初級傳入神經元上的阿片受體接近。
2 免疫細胞產生的阿片肽
阿片肽是阿片受體的天然配體。三個傢族的阿片肽分別來自不同的編碼基因，它們的前驅蛋白阿片皮質素原(POMC) 、前腦啡肽(PENK)或前強啡肽經處理後生成各自代表的阿片肽，即內啡肽、腦啡肽和強啡肽。
3 含有阿片肽的免疫細胞向炎癥組織的遷移
近年來研究提示炎癥時白細胞外滲可能參與炎癥痛的內源性調控。Mousa等研究發現大鼠淋巴結內白細胞和巨噬細胞和移行到炎癥皮膚組織的細胞均表達L-選擇素。P-選擇素和血小板內皮粘附分子-1共同表達於非炎性淋巴結和皮下組織血管內皮細胞，炎癥時上調。L-選擇素和 -內啡肽均位於淋巴結和炎癥組織內的白細胞上。預先給大鼠選擇素阻滯劑巖藻多糖可減少含有 -內啡肽的免疫細胞滲入炎癥組織，從而減少炎癥組織中 -內啡肽的含量，減弱內源性阿片外周鎮痛作用，表明循環中產生阿片肽的的免疫細胞移行至炎癥組織，分泌阿片肽，產生鎮痛，而且整個過程受特異性粘附機制控制。
4 阿片肽從免疫細胞的釋放
在垂體內，CRH和IL-1 可促使 -內啡肽和其它POMC源性阿片肽釋放。在外周炎癥組織內也有類似機制。CRH存在於免疫細胞、在纖維細胞和血管內皮細胞，而且在炎癥情況下表達增強。Mousa等在大鼠後爪炎癥模型實驗中采用放射自顯影技術顯示炎性淋巴結和後爪組織中CRH和IL-1 受體表達上調。而且，它們和垂體CRH和IL-1 高親合力結合位點的藥理學特征類似。Radulovic等研究表明酯多糖刺激可導致小鼠脾臟中性白細胞、粒細胞和巨噬細胞CRH受體明顯增加。
5 免疫源性阿片肽產生的鎮痛作用
6 小結
炎癥痛的有效控制可能是由於神經系統和免疫系統相互作用的結果。含有阿片肽的免疫細胞遷移至炎癥組織，在應激、CRH及IL-1的作用下釋放阿片肽，激活感覺神經元周圍末梢上阿片受體，產生鎮痛作用。這揭示出一種新的內源性鎮痛概念，將疼痛與免疫系統聯系起來，為開發無中樞副作用的外周鎮痛方法提供了新的思路。